一項數(shù)據(jù)表明，在所有進入臨床試驗的抗癌藥中，高達97%的藥物最終會在臨床試驗里遭遇滑鐵盧。分析下來，其原因無外乎是嚴重的副作用，或是缺乏實際療效。如果說有少數(shù)一些藥物會遇到這樣的問題，或許還能理解。但如此高的比例，則讓人難以解釋。

最近，來自知名的冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory)的一支團隊找到了潛在的一個原因：很多抗癌藥物，可能從源頭就設(shè)計錯了……

這個發(fā)現(xiàn)最初源自一場意外。在篩選抗癌的靶點時，這支團隊的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象。在很多先前發(fā)表的論文里，其他學(xué)者都認為一種叫做MELK的蛋白質(zhì)對于癌細胞的生長有著不可或缺的作用。但經(jīng)過CRISPR基因編輯后，缺乏MELK的癌細胞看起來卻活得好好的……

“讓我們感到非常驚訝的是，這些癌細胞居然沒有死，”本研究的通訊作者Jason Sheltzer教授說道：“它們看起來就好像一點都不在乎MELK。”

本研究的通訊作者Jason Sheltzer教授 |冷泉港實驗室

這就很耐人尋味了。要知道，先前的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出了一種叫做OTS167的藥物，用來抑制MELK的功能。它已經(jīng)進入了2期臨床試驗，在真實的患者中檢驗療效了。如果徹底敲除MELK都不會影響癌細胞的生長，僅僅抑制MELK的功能，又能起到什么效果呢?

別說，還真有效果!在細胞實驗中，添加上OTS167，果然能殺死癌細胞。更有趣的是，在敲除了MELK的癌細胞里，OTS167同樣擁有強力的抗癌效果。

基于這個發(fā)現(xiàn)，研究人員們做出了推論：首先，OTS167的確能抑制MELK蛋白。其次，MELK蛋白和癌細胞的生長沒有關(guān)系，缺了它，癌細胞照樣活得好好好。因此，OTS167一定是通過其他未知的渠道，起到了抗癌的效果。

那么像OTS167這樣的歪打正著，究竟是一個罕見的特例，還是一個更為普遍的現(xiàn)象?為了回答這個問題，研究人員們又對一些作用機制不甚明確的藥物進行了研究。引人深思的是，他們又找到了10個類似的例子。

本研究又找到了10個類似的例子|參考資料[1]

“按設(shè)想，這些藥物應(yīng)該能抑制癌細胞里某些特定蛋白的作用。但實際上，大部分藥物都沒有按報道的方式起作用。” Sheltzer教授點評道。

要知道，有180多篇論文表明這些藥物應(yīng)該是有效的。而且，已經(jīng)有29項臨床試驗正在評估這些藥物的有效性，接受治療的患者超過了1000名。如今，這項研究告訴我們，這些藥物就算有效，它起作用的方式也和我們想得不一樣。

一些抗癌藥之所以起作用，可能是歪打正著 |Pixabay

科學(xué)家們指出，究其原因 ，是早期篩選過程中的“脫靶效應(yīng)”。過去，人們往往使用RNAi技術(shù)來評估某個特定靶點的重要性。但RNAi技術(shù)存在潛在的脫靶效應(yīng)，往往會抑制其他蛋白質(zhì)的表達。也就是說，當我們覺得某個蛋白起到了殺死癌細胞的作用時，真正起作用的可能是其他蛋白。

舉例來說，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種叫做OTS964的PBK蛋白抑制劑，但后者其實對癌細胞的生長并不重要。后續(xù)的篩選發(fā)現(xiàn)，OTS964還是一個強力的CDK11抑制劑，這就一下子說通了：CDK11是一類與基因轉(zhuǎn)錄和染色體分離等進程有關(guān)的蛋白，先前還沒有任何能夠靶向它的藥物。能夠找到它的抑制劑，真可以說是誤打誤撞!

研究人員們用尋找“耐藥突變”的巧妙方法，來尋找OTS964的真正作用靶點 |參考資料[1]

也許有人會說，不管黑貓白貓，能夠抓住老鼠的就是好貓。只要能殺死癌細胞，管它是不是誤打誤撞呢。對于這種看法，本研究的作者們表示不以為然——我們應(yīng)當做的，是提高藥物成功的機率。找到真正影響癌細胞生長的靶點，才能真正發(fā)揮精準醫(yī)療的潛力。

“很多癌癥患者用過的藥物，最終都悲劇性地?zé)o法幫助到這些患者，” Sheltzer教授總結(jié)說道：“如果(本研究中的)這些證據(jù)能夠在臨床試驗前就得到常規(guī)化的收集，我們就可能更好地分配患者，讓他們得到最有可能造福他們的療法。”

參考資料：

[1] Ann Lin et al。， (2019)， Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials， Science Translational Medicine， DOI： 10.1126/scitranslmed.aaw8412

[2] Many cancer drugs don‘t hit their intended targets： study， Retrieved September 11， 2019， from https：//www.fiercebiotech.com/research/many-cancer-drugs-targets-are-misidentified-study-finds

[3] Cancer drugs don‘t always work as intended， researchers warn， Retrieved September 11， 2019， from https：//www.prnewswire.com/news-releases/many-cancer-drugs-may-not-work-as-thought-cshl-scientists-warn-300913114.html